A história da Universidade Federal de Pernambuco tem início em 11 de agosto de 1946, data de fundação da Universidade do Recife (UR), criada por meio do Decreto-Lei da Presidência da República nº 9.388, de 20 de junho de 1946. A UR reunia a Faculdade de Direito do Recife, a Escola de Engenharia de Pernambuco, a Faculdade de Medicina do Recife, com as escolas anexas de Odontologia e Farmácia, a Escola de Belas Artes de Pernambuco e a Faculdade de Filosofia do Recife. 

Passados 19 anos, a Universidade do Recife é integrada ao grupo de instituições federais do novo sistema de educação do País, recebendo a denominação de Universidade Federal de Pernambuco, autarquia vinculada ao Ministério da Educação.

Em 1948, começa a construção do campus universitário. A discussão sobre a localização da obra foi iniciada um ano antes. Entre os lugares cogitados, estavam terrenos nos bairros de Joana Bezerra, Santo Amaro e Ibura, a área da Faculdade de Direito, no Centro do Recife; e um loteamento na Várzea, mesmo espaço onde antes funcionou o Engenho do Meio e hoje está a UFPE. Essa escolha ocorreu em razão de existir uma avenida projetada para o local. Também foram consideradas as condições climáticas e a topografia do terreno. 

Os recursos usados na aquisição e implantação do campus universitário foram provenientes do Governo do Estado, que alocou 0,10% dos impostos de vendas e consignações para a edificação do projeto. Os primeiros prédios construídos no campus foram o Broteiro, espaço destinado à criação de animais, que ficou localizado na área onde atualmente estão o Departamento de Nutrição e o Centro de Ciências da Saúde. A concepção do projeto arquitetônico do campus foi do arquiteto veneziano Mário Russo.

O primeiro reitor da universidade foi o professor Joaquim Ignácio de Almeida Amazonas, que também ocupou o cargo de diretor da Faculdade de Direito. Amazonas desempenhou a função de reitor por 12 anos.